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Apoptosis

Apoptosis




Apoptosis

La apoptosis es el patrón de muerte celular estrictamente controlado necesario para el crecimiento y desarrollo típico en organismos multicelulares. La apoptosis defectuosa puede provocar un desarrollo y una patogenia anormales.

Las caspasas escinden proteínas diana en residuos de aminoácidos específicos durante una cascada proteolítica programada. Las señales apoptóticas desencadenan la activación de caspasas, que implica la división y posterior unión; de los dominios de caspasa grandes (p20) y pequeños (p10) y la eliminación de un prodominio amino-terminal. Las caspasas de mamíferos se clasifican de acuerdo con la estructura, función molecular y preferencia de sustrato. Las caspasas-2, -8, -9, -10 y -12 se denominan “caspasas iniciadoras” ya que están estrechamente acopladas a señales proapoptóticas arriba. Las caspasas del iniciador escinden y activan las caspasas efecto-3 o “verdugo” -3, -6 y -7 que modifican las proteínas responsables en última instancia de la muerte celular programada.

Los objetivos tales como PARP y lamin A / C son escindidos por caspasas verdugo y sirven como marcadores de apoptosis. Las caspasas pueden ser inhibidas por inhibidores de las proteínas de apoptosis (IAP) (c-IAP1 / 2, XIAP, livina, survivina) que bloquean la actividad de la caspasa mediante unión directa o actúan como ubiquitin ligasas que se dirigen a las caspasas para la degradación mediada por ubiquitina. La interacción entre las proteínas IAP y los inhibidores de IAP (Smac) alivia la inhibición de la caspasa mediada por IAP para promover la apoptosis.



Intrínseco

El control intrínseco de la apoptosis; requiere la activación de las caspasas citosólicas mediante la liberación mitocondrial de “citocromo c” e implica; la regulación de la permeabilización de la membrana externa mitocondrial por las proteínas de la familia Bcl-2. Las proteínas Bcl-2 que promueven la muerte celular incluyen aquellas que contienen múltiples dominios BH (es decir, Bax, Bak); o una única secuencia BH3 (Bad, Bik, Bid, Puma, Bim, Bmf y Noxa). Pro-supervivencia, las proteínas Bcl-2 de dominio BH múltiples incluyen Bcl-2, Bcl-xL y Bcl-w. Bax y Bak proapoptóticos oligomerizan en las mitocondrias para alterar la permeabilidad de la membrana y permitir la liberación de citocromo c en el citosol. Bcl-xL antiapoptótico se une competitivamente a Bax unido a membrana para promover su eliminación de la membrana mitocondrial.

Además, las proteínas “BH3 solamente” son reguladores esenciales de la apoptosis y promueven la muerte celular mediante la inhibición de proteínas antiapoptóticas y la promoción de la inserción de Bax y Bak en la membrana mitocondrial externa. La actividad de la proteína de la familia Bcl-2 a menudo se regula a través de la fosforilación. La fosforilación de Bad previene la interacción entre las proteínas Bcl-2 y Bcl-xL.

Inducción

La ruta extrínseca para la apoptosis puede inducirse; a través de la activación de receptores de muerte que incluyen Fas, TNFαR, DR3, DR4 y DR5; por sus respectivos ligandos. Los ligandos del receptor de la muerte inician de forma característica la señalización a través de la oligomerización del receptor, lo que a su vez da como resultado; el reclutamiento de proteínas adaptadoras especializadas y la activación de las cascadas de caspasa.